綜述：SySy谷氨酸能突觸

    簡介

    谷氨酸能三方突觸

    谷氨酸的從頭合成途徑

    谷氨酸-谷氨酰胺循環

    谷氨酸能產品

    參考文獻

眾所周知，神經元通過突觸相互交流。傳入的電信號經突觸被轉換成化學信使，即神經遞質。在受到刺激后，神經遞質會由傳遞神經元的突觸前釋放至突觸間隙，然后與接收神經元的突觸后受體結合。取決于神經遞質的類型，神經元可被刺激或者抑制。目前為止，已有超過100種神經遞質被發現，從而使得神經元之間的化學信號具有極大的多樣性(Purves et al., 2008)。

在哺乳動物中樞神經系統(CNS)中，谷氨酸是最主要的興奮性神經遞質。據統計估算有超過一半的突觸可釋放谷氨酸，并且幾乎所有中樞神經系統中的興奮性神經元是谷氨酸能神經元。

谷氨酸能三方突觸

星形膠質細胞在谷氨酸能突觸中扮演著非常重要的角色(Hertz, 1979, Schousboe et al., 2013 & 2014)，1999年，Alfonso Araque (Araque et al., 1999)發現星形膠質細胞是突觸的第三個元素。所謂的“三方突觸”由突觸前及突觸后神經末梢和突觸周圍的星狀細胞末端突起(PAP)組成。神經元和星形膠質細胞可被視為一個代謝單元(Squire et al., 2002, Benarroch 2016)。對于谷氨酸能突觸，星形膠質細胞可為神經元實現至少兩項特別重要的任務：

1.    從突觸間隙攝取谷氨酸：谷氨酸受體的過度激活是神經元的興奮性毒性，也被稱為谷氨酸興奮性毒性。為了避免毒性，星形膠質細胞可以幾乎立刻吸收由神經元釋放的谷氨酸。

2.    提供谷氨酰胺作為谷氨酸前體：在谷氨酸能神經末梢，星形膠質細胞是維持和調節神經傳遞所必需的(Perea et al., 2009)，并且它控制谷氨酸的生物合成和周轉。為此，星形膠質細胞為神經元提供突觸惰性前體谷氨酰胺。谷氨酸/谷氨酰胺的合成有兩種途徑-谷氨酸/谷氨酰胺的從頭合成途徑(圖 1)和谷氨酸/谷氨酰胺的循環(圖 2)。

神經元和星形膠質細胞中谷氨酸代謝不平衡也被認為與多種神經系統失調有關(Rudy et al., 2014; Blanco-Suárez et al. 2017; Ferreira et al., 2021; Haroon & Miller 2016)。

谷氨酸的從頭合成途徑

谷氨酸是一種非必需氨基酸，它沒有穿過血腦屏障，因此在腦中被合成(Purves et al., 2008)。從頭合成可能會通過檸檬酸循環(TCA)，它不僅僅是生成ATP的一種途徑，也為生物合成提供很多中間產物(Berg et al., 2003; Schousboe et al., 2013) (圖 1)。例如谷氨酸來源于α酮戊二酸(圖1 – 第1步)。從TCA循環中獲取的用于神經遞質生物合成的中間產物必須及時補充，來確保代謝物的持續可用。在哺乳動物中，草酰乙酸(OAA)可由丙酮酸羧化酶(PC)催化的丙酮酸羧化物補充，該羧化酶僅在星形膠質細胞中表達，而在神經元中不表達(圖 1 – 第2步)。因此，神經元自身并不能從頭合成谷氨酸(Bak et al., 2006)。這意味著谷氨酸能神經元必須依賴于星形膠質細胞重新補充谷氨酸池進行傳遞。由于谷氨酸自身具有興奮性毒性，所以在由星形膠質細胞傳送到神經元之前，它會被谷氨酰胺合成酶(GS)催化為谷氨酰胺(圖1 – 第3、4步)。谷氨酸能神經元可表達谷氨酰胺酶1(GLS1)，也被稱為PAG (磷酸鹽活化的谷氨酰胺酶)，該酶可將谷氨酰胺重新轉化回為谷氨酸(圖1 – 第5步)。

谷氨酸-谷氨酰胺循環

有趣的是，谷氨酰胺的主體部分不是由從頭合成途徑生成的。定量主導的代謝途徑是谷氨酸-谷氨酰胺循環(圖2)，也被稱為谷氨酸-谷氨酰胺穿梭機。這個循環是神經元和星形膠質細胞合作的一個例子，描述了谷氨酸在神經傳遞中的循環。谷氨酸被釋放后，與主要位于突觸后膜的谷氨酸受體結合(圖2 – 第1步)。谷氨酸受體有兩種不同類型，離子通道型受體(AMPAR/GluA, KainateR/GluK, NMDAR/GluN receptors) 和G-蛋白偶聯代謝型受體(mGluRs)。為了避免由谷氨酸受體過度活化而導致谷氨酸興奮性毒性，星形膠質細胞可立即移除經興奮性氨基酸轉運蛋白(EAATs)釋放的谷氨酸(Malik & Willnow 2019)，轉運蛋白主要包括EAAT 1 (又名為GLAST – 谷氨酸-天冬氨酸轉運蛋白)和 EAAT 2 (又名為GLT1 -谷氨酸轉運蛋白 1) (圖2 – 第2步)。還有一小部分谷氨酸可通過EAAT 3 (又名為 EAAC1 – 興奮性氨基酸載體1)被神經元移除。星形膠質細胞可以由谷氨酰胺合成酶(GS)催化，將大部分谷氨酸轉化為谷氨酰胺(圖2 – 第3步)。然后谷氨酰胺可被鈉偶聯中性氨基酸轉運蛋白(SNATs)運至神經元(圖2 – 第4步)。在神經元細胞的線粒體中，谷氨酰胺被谷氨酰胺酶1(GLS1)脫氨轉化會谷氨酸(圖2 – 第5步)。而再循環的谷氨酸可由囊泡谷氨酸轉運蛋白(VGLUTs)轉運至突觸囊泡，來為下一輪的傳遞而準備(圖2 – 第6步)。

谷氨酸能產品

參考文獻

Araque et al., 1999: Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner. PMID: 10322493

Bak et al., 2006: The glutamate/GABA-glutamine cycle: aspects of transport, neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer. PMID: 16787421

Benarroch 2016: Astrocyte signaling and synaptic homeostasis. PMID: 27335113

Blanco-Suárez et al. 2017: Role of astrocyte–synapse interactions in CNS disorders. PMID: 27381164

Ferreira et al., 2021: Rutin improves glutamate uptake and inhibits glutamate excitotoxicity in rat brain slices. PMID: 33492574

Haroon & Miller 2016: Inflammation Effects on Brain Glutamate in Depression: Mechanistic Considerations and Treatment Implications. PMID: 27830574

Hertz, 1979: Functional interactions between neurons and astrocytes I. Turnover and metabolism of putative amino acid transmitters. PMID: 42117

Malik & Willnow 2019: Excitatory Amino Acid Transporters in Physiology and Disorders of the Central Nervous System. PMID: 31726793

Perea et al., 2009: Tripartite synapses: astrocytes process and control synaptic information. PMID: 19615761

Rudy et al., 2014: The Role of the Tripartite Glutamatergic Synapse in the Pathophysiology of Alzheimer’s Disease. PMID: 25821641

Schousboe et al., 2013: Astrocytic Control of Biosynthesis and Turnover of the Neurotransmitters Glutamate and GABA. PMID: 23966981

Schousboe et al., 2014: Glutamate Metabolism in the Brain Focusing on Astrocytes. PMID: 25236722

Squire et al., 2002: Fundamental Neuroscience, 2nd Edition, ISBN: 9780080521800

Purves et al., 2008: Neuroscience, 4th Edition, ISBN: 9780878936977

Berg et al., 2002: Biochemistry, 5th Edition, ISBN: 9780716746843

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